今年9月，國家藥監(jiān)局發(fā)布新版《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱指導(dǎo)原則），2014年版指導(dǎo)原則同時廢止。新版指導(dǎo)原則在“臨床試驗機構(gòu)數(shù)量和要求”部分提出了中心效應(yīng)的概念。雖然該概念在新版指導(dǎo)原則中被首次提及，但從多中心臨床試驗誕生之初，它就伴隨出現(xiàn)。中心效應(yīng)是臨床試驗常見并容易被忽視的偏倚。本文將從如何理解中心效應(yīng)及影響，以及如何處理中心效應(yīng)等角度進行簡要介紹。

中心效應(yīng)的概念及產(chǎn)生原因

由于參加臨床試驗的各研究中心在試驗實施過程中或多或少存在方案偏離，如研究中心試驗條件不一致、研究者對試驗器械的操作不一致、受試者地域特征和依從性不一致、研究者對評價標(biāo)準理解不一致等，使影響臨床試驗結(jié)果的因素在不同中心的分布不均衡，導(dǎo)致試驗結(jié)果在各中心間有所差異，進而可能影響試驗結(jié)論的外推。這種因中心間的異質(zhì)性造成不同中心間差異的效應(yīng)，就是中心效應(yīng)。

中心效應(yīng)產(chǎn)生的原因有很多，主要可以分為隨機誤差和系統(tǒng)誤差兩大類。其中，隨機誤差是不被人為因素左右的誤差，如因氣候原因?qū)е氯虢M受試者疾病譜在各中心間分布不一致等。系統(tǒng)誤差大多是指在受試者選擇、指標(biāo)測量、手術(shù)操作、護理措施等方面產(chǎn)生各類偏倚，如在植入類醫(yī)療器械的臨床試驗中，不同中心術(shù)者操作熟練程度等差異造成中心間療效不同等。

中心效應(yīng)可能存在以下三種情形。

一是存在中心效應(yīng)，各中心間相同組別的療效各不相同，但組間的差異是一致的。如，01中心試驗組的有效率為90%，02中心試驗組的有效率為85%，03中心試驗組的有效率為80%；而01中心對照組的有效率為80%，02中心對照組的有效率為75%，03中心對照組的有效率為70%。從該例子可以看出，各組間的差異都是5%。雖然存在中心效應(yīng)，但并不影響試驗結(jié)論的推斷。

二是存在中心效應(yīng)，各中心間相同組別的療效各不相同，但組間差異的方向是一致的。如，01中心試驗組的有效率為90%，02中心試驗組的有效率為85%，03中心試驗組的有效率為80%；而01中心對照組的有效率為80%，02中心對照組的有效率為80%，03中心對照組的有效率為65%。從該例子可以看出，各中心的療效雖然都是試驗組大于對照組，但各中心的療效差異卻不一樣，中心效應(yīng)的存在影響試驗結(jié)論的外推。外推結(jié)論時應(yīng)謹慎，需要考慮不同干擾因素的影響。

三是存在中心效應(yīng)，各中心間相同組別的療效各不相同，組間差異的方向也不一致。如，01中心試驗組的有效率為90%，02中心試驗組的有效率為85%，03中心試驗組的有效率為80%；而01中心對照組的有效率為80%，02中心對照組的有效率為85%，03中心對照組的有效率為90%。從該例子可以看出，各中心的療效數(shù)據(jù)不一致，有的中心試驗組有效率大于對照組，有的中心試驗組有效率小于對照組，各中心的療效差異也不一樣。這樣的中心效應(yīng)導(dǎo)致無法得出可信的試驗結(jié)論。

中心效應(yīng)的處理

在進行臨床試驗前，申辦者應(yīng)盡可能地識別可能存在的中心效應(yīng)。中心效應(yīng)的識別可以基于流行病學(xué)知識、醫(yī)學(xué)知識、機構(gòu)中心的調(diào)研、與研究者的訪談等方面。

識別出中心效應(yīng)后，就需要在臨床試驗過程中盡可能地控制中心效應(yīng)產(chǎn)生的影響。申辦者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點及其預(yù)期用途，綜合不同地區(qū)人群差異、流行病學(xué)背景、病原微生物特性等因素，選擇有代表性的機構(gòu)開展臨床試驗。

試驗開始前需要對研究人員進行培訓(xùn)，要求各研究中心的研究者規(guī)范操作；對于結(jié)果的檢測或較為主觀的判定，可設(shè)置中心實驗室，安排人員統(tǒng)一讀取結(jié)果；若在某些情況下，試驗體外診斷試劑與對比試劑由于樣本采集、處理、保存等差異導(dǎo)致不能使用同一份樣本進行檢測（如適用樣本為拭子樣本，但兩種方法適用的拭子材質(zhì)和保存液不同），兩次采集樣本的順序可遵循隨機原則等。

在試驗總結(jié)報告階段，應(yīng)以科學(xué)合理的方法評估、處理、解釋中心效應(yīng)，分別報告各中心結(jié)果及總結(jié)果。

中心效應(yīng)的統(tǒng)計分析

在條件允許的情況下，可以采用統(tǒng)計分析的方法對中心效應(yīng)予以處理。若各中心相同組別的療效不同但組間差異一致，可選擇合適的統(tǒng)計分析方法進行分析。若各中心相同組別的療效各不相同，無論組間差異的方向一致還是不一致，都不太可能使用統(tǒng)計分析方法排除中心效應(yīng)的混雜。此時，結(jié)果解釋時需非常謹慎。

若中心效應(yīng)由隨機誤差引起，可以采用統(tǒng)計分析的方法予以處理；而如果中心效應(yīng)是系統(tǒng)誤差引起的，統(tǒng)計分析就無能為力。需要說明的是，由于絕大多數(shù)體外診斷試劑臨床試驗屬于觀察性研究中的橫斷面研究，設(shè)計類型幾乎都是配對設(shè)計而非隨機對照研究，所得結(jié)果只有一個靈敏度和特異度，沒有對照組結(jié)果。因此，即便絕大多數(shù)體外診斷試劑臨床試驗存在隨機誤差導(dǎo)致的中心效應(yīng)，也沒有辦法進行統(tǒng)計學(xué)處理。